Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法移除蛋白斑

阿尔茨海默患（AD）的推测至今已基本上了一个多世纪，但始终是一个未能预防，治疗或自愈的疾患。遗传及环境被认为是掀起该患的关键性因素。其中则会，髓系亚基2中则会表达则会有抗原（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患密切相关的遗传。近日，宾夕法尼亚大学医学院的一项新分析断定，TREM2的高后果遗传型则会掀起人脑中则会的免疫亚基——小结缔组织亚基总能量赤字。当这些亚基在总能量亏欠才则会指导时，它们未能有效地除去亚基白点的受益，因而未能保护措施神经纤维能避免亚基白点的挫伤。β-淀粉样亚基是一种表面则会张力亚基，它是神经纤维在行使正常功用时显现出的一种副产物。如果这些亚基质未能被迅速除去，涌进形成白点块，它就则会挫伤附近的神经纤维。β-淀粉样亚基白点块是阿尔茨海默患的主要药剂特征之一。该分析的资深译者Marco Colonna教授问道，“每个人都有一些亚基白点，但这些小结缔组织亚基的大型活动能制约白点块对神经纤维的挫伤程度。”如果小胶亚基功用障碍，人脑就则会加速神经萎缩的全过程。如果这些亚基功用来得强劲，人脑就可以延迟这个全过程。”这项分析结果断定，如果能让小结缔组织亚基保持总能量适中，那么我们就都能提高神经挫伤，自行阻拦老年痴呆症病症经历本质衰败。这项分析发表在8月末10日的Cell期刊上。图像是从：Cell总能量亏欠的小结缔组织亚基自噬被激活小结缔组织亚基是人脑中则会的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的亚基，微生物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的分析已经断定，正常的小结缔组织亚基都能围住亚基白点，助长挫伤范围。然而，缺乏TREM2的大鼠的小结缔组织亚基未能进行时这些功用，它们则会任由亚基白点来得广泛地游离并挫伤神经纤维。为了表明为何携带某种TREM2遗传型的小结缔组织亚基未能进行时自己的职责，Colonna、博士后分析部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易显现出淀粉样白点和敲除TREM2的大鼠。当分析部门在显微镜下辨别小结缔组织亚基时，他们推测这些亚基内显现出了大量的自噬刚毛馒头（autophagic vesicles），这些自噬精神状态广为人知的小结缔组织亚基打算消化自身的亚基质。结合细胞内组学和RNA分子生物学，分析部门推测这种精神状态自噬与mTOR信号路中缺陷有关，而mTOR信号路中能制约ATP高水平和生物合成途径，这意味着小结缔组织亚基的总能量供给将则会耗尽。接下来，分析部门辨别了携带了高后果TREM2遗传型的老年痴呆症病症解剖的小结缔组织亚基。这些亚基的自噬系统同样被过度激活。在AD框架大鼠（5XFAD）中则会，局限性TREM2则会使自噬精神状态广为人知。图像是从：Cell为小结缔组织亚基供能，恢复其吞噬功用分析部门推测，如果TREM2缺乏掀起了总能量短缺，那么为小结缔组织亚基包括额外的总能量毕竟能则会恢复它们的指导技能。分析部门用一种总能量丰富的锂——Cyclocreatine执行大鼠小结缔组织亚基，果然推测这些小结缔组织亚基再围住了淀粉样亚基白点块。为了验证这种锂是否能提高各部位人脑的挫伤，分析部门给敲除TREM2的大鼠喂食了6个月末的Cyclocreatine或口服。结果推测，在喂食Cyclocreatine的大鼠的人脑中则会，小结缔组织亚基围住亚基白点，神经纤维挫伤显着提高。Ulland问道：“如果你必需小结缔组织亚基的细胞内技能，你可以提高很多挫伤。这断定，小结缔组织亚基必需状态良好才能执行这些对神经纤维的威胁。”总能量必需（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD框架大鼠的神经纤维。（蓝色：淀粉样亚基白点。橙色：小结缔组织亚基）图像是从：Cell寻觅具有类似Cyclocreatine功用的固体Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食必需剂购得来增肌。然而，这些锂与心脏患、十二指肠疾患和细胞内问题有关。分析部门已经开始评估其他都能支持总能量细胞内，同时又未Cyclocreatine病症的锂。Colonna问道：“我们尖锐反对去商店为你的父母或祖母买到Cyclocreatine。施用Cyclocreatine，特别是曾一度施用，则会有十分严重的后果。”TREM2是小结缔组织亚基上的一种表面则会抗原，它的遗传型增加了患老年痴呆症的后果，这断定功用齐全的小结缔组织亚基在人脑抵御疾患的技能中则会起着关键性作用。Colonna问道：“我们打算试图表明能否让小结缔组织亚基过极度广为人知从而使它们的功用比正常才则会来得强劲。如果只能恢复正常功用，那么小结缔组织亚基治疗只则会对那些小结缔组织亚基存在缺陷的人精确。但是如果能使小结缔组织亚基过度广为人知，这种化学疗法毕竟对每个人都精确。这是一种引人入胜的可能性。”早期出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.